Синдром Луи-Бар: причины, симптомы, диагностика и лечение

Синдром Луи-Бар

Синдром Луи-Бар — это редкое иммунодефицитное нейродегенеративное генетическое заболевание, которое проявляет себя в виде мозжечковой атаксии, вызывает тяжелые формы паралича. Второе название заболевания — атаксия телеангиэктазия. Атаксия характеризуется нарушениями координации движений, а телеангиэктазия — расширением кровеносных сосудов. Оба эти признаки являются отличительными чертами синдрома Луи-Бар.

  • Причины и патогенез синдрома Луи-Бар
  • Клинические проявления синдрома Луи-Бар
  • Диагностика синдрома Луи-Бар
  • Лечение синдрома Луи-Бар
  • Прогноз синдрома Луи Бар.

Синдром Луи-Бар

Наследуется заболевание по аутосомно-рецессивному типу, при этом угроза заболеваемости ребенка, рожденного у пары с одним больным родителем, составляет 50% из 100. По статистике распространённость заболевания приходится на одного человека из сорока тысяч.

Суть заболевания состоит во врожденном неправильном иммунном состоянии организма человека. Поражается Т-звено в генетической цепочке. Далее патология проявляет себя аномальными формами во всем организме. Из-за пораженного иммунитета люди, страдающие синдромом Луи-Бар, склонны к частым инфекционным заболеваниям, а также возникновению злокачественных онкологических образований по всему телу.

Если синдром проявляет себя у новорожденного ребенка, то чаще всего это заканчивается летальным исходом, причем без возможности вовремя и правильно диагностировать данное заболевание.

Причины и патогенез синдрома Луи-Бар

Данное генетическое заболевание в различных классификациях рассматривается как спинно-мозжечковая дегенерация или как факоматоз (этот термин был предложен как обозначение заболеваний с комбинированным поражением нервной системы и кожных покровов — врожденных нейро-эктомезодермальных дисплазий). Причина заключается в мутации АТМ гена, который и активирует аутоиммунные процессы, что и приводит к гибели клеток по всему организму, в том числе в головном мозге. Генетические нарушения происходят еще во время внутриутробного развития плода.

Болезнь с одинаковой частотой поражает как мужчин, так и женщин, имеет стремительное прогрессирование, поражает, в первую очередь, нервную систему и кожные покровы. Заболевание может полностью менять или разрушать ткани мозжечка, поражая даже его ядро.

Синдром Луи-Бар представляет собой иммунодефицитное состояние, которое основано на гипоплазии тимуса и дефиците IgA и IgE. То есть происходит нарушение в функциях клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Это провоцирует частые рецидивирующие инфекционные заболевания дыхательной системы, пищеварительного тракта и кожных покровов. Характерная гипоплазия вилочковой железы дополняется гипо/атрофией лимфатических узлов и лимфатического аппарата в целом, а также селезенки и пищеварительного канала.

Слабый иммунитет не может устоять даже перед незначительной инфекцией, а также становится уязвимым для злокачественных новообразований в лимфатической системе.

Клинические проявления синдрома Луи-Бар

Это редкое заболевание. Первая симптоматика проявляется в возрасте от трех месяцев до трех лет. С возрастом проявления становятся более выраженными.

Телеангиэктазия дебютирует в основном после признаков атаксии в возрасте 4-6 лет. Бывают случаи, когда симптоматика наблюдается уже на первом месяце жизни. Телеангиэктазии проявляют себя в первую очередь на глазных яблоках в виде бульбарной коньюктивы, далее распространяется на веки и лицо.

Характерные симптомы синдрома Луи-Бар:

  1. Нарушения координации движений (обычно после трех лет) — неустойчивость, атаксическая походка, непроизвольные движения;
  2. Нарушения психики и замедление или полная остановка в развитии (после десяти лет);
  3. Изменение цвета кожи под воздействием ультрафиолетовых лучей;
  4. Образование былых пятен на теле;
  5. Расширение кровеносных сосудов в области внутренней стороны коленей и локтей, на лице, в белках глаз;
  6. Ранняя седина;
  7. Повышенная чувствительность к рентгеновским лучам;
  8. Тяжелые инфекции дыхательных путей, ушей, склонные к рецидиву (у 80% больных);
  9. Отсутствие рефлексов в мышцах глаз;
  10. Аномальное развитие вилочковой железы, а в некоторых случаях и ее полное отсутствие;
  11. Лимфоцитопения (примерно 1/3 всех случаев);
  12. Задержка полового развития или неполное развитие и ранняя менопауза.

Дерматологические проявления у больных синдромом Луи-Бар наблюдаются в 100% случаев. Иные проявления типа сухости кожи, кератоза на кожных покровах конечностей, пигментация на лице встречаются примерно в половине случаев. Нельзя сказать, что кожные проявления специфичны для атаксии-телеангиэктазии, но это первый видимый признак заболевания, что является очень важным для своевременной и правильной диагностики и лечения. Часто именно дерматологическая картина помогает установить правильный диагноз.

Диагностика синдрома Луи-Бар

Диагностирование данного заболевания усложняется тем, что синдром может сочетаться с другими генетическими заболеваниями, за которыми скрывает свою настоящую симптоматику. Часто проявить и диагностировать синдром Луи-Бар можно только после длительного лечения инфекционных заболеваний, которое не дает результатов.

Для установления правильного диагноза пациент проходит консультации нескольких медицинских специалистов: иммунолога, дерматолога, офтальмолога, онколога, отоларинголога. Анализируя все пройденные процедуры, анализы, консультации, окончательное заключение делает врач-невролог. Невролог также назначает лабораторные исследования, дополнительные процедуры и тесты для установления точного и правильного диагноза.

На осмотре врач акцентирует внимание на:

  • задержке полового развития;
  • пигментации кожных покровов;
  • нарушении или отсутствии сухожильных рефлексов;
  • нарушении роста;
  • уменьшенных размерах миндалин, лимфатических узлов.

Назначаются лабораторные анализы:

  1. Клинический анализ крови на определение уровня белка α-фетопротеина (при синдроме Луи-Бар его уровень повышен).
  2. Анализ крови на снижения уровня лейкоцитов.
  3. Анализ крови на определение концентрации антител в крови (при заболевании количество антител уменьшается).
  4. Исследование уровня иммуноглобулина в крови (при синдроме уровень иммуноглобулина А и Е значительно снижается).
  5. Выявление генетических мутаций.
  6. Тест на переносимость глюкозы.
  7. Ультразвук вилочковой железы.
  8. МРТ головного мозга и мозговых структур (при заболевании выявляется увеличение четвертого желудочка и патологические изменения в мозжечке — дегенерация мозжечковых клеток).
  9. Рентген грудной клетки для исключения пневмонии, выявления изменения размеров бронхов.
  10. Анализ пигментных пятен (наличие гиперкератоза, отложение меланина в эпидермисе, воспалительная реакция в дерме).
  11. Патологоанатомическое исследование лимфатической системы (выявляется гипоплазия тимуса, атрофия лимфатического аппарата желудочно-кишечного тракта).

Для постановления правильного диагноза следует дифференцировать синдром Луи-Бар в ряде других заболеваний с похожей симптоматикой:

  1. Атаксия Фридрейха.
  2. Болезнь Пьера Мари.
  3. Болезнь Рандю-Ослера.
  4. Синдром Гиппеля-Линдау.
  5. Синдром Штурге-Вебера-Краббе и др.

Лечение синдрома Луи-Бар

В настоящее время медицина еще бессильна против такого тяжелого генетического заболевания, как синдром Луи-Бар. Разрешением этого вопроса занимается экспериментальная медицина в отрасли генетики. В основном лечение сводится к замедлению течения клинической картины и приглушению симптоматики.

Лечение назначается врачом-неврологом индивидуально для каждого пациента, учитывая этиологию, патогенез, стадию заболевания. Для продления жизни пациенту назначается особенная иммунотерапия с различными дозировками Т-активина и гаммаглобулина. В комплексе обязательным является также прием витаминов для поддержания правильной функциональности организма.

Пациенту назначается курс антибиотикотерапии для борьбы с вторичной инфекцией бактериального характера. Больной должен пройти физиотерапевтические мероприятия.

При обнаружении злокачественных новообразований назначается химиотерапия, лучевая терапия или проводится оперативное вмешательство. При наличии сахарного диабета назначается прием инсулина и противодиабетических препаратов.

Прогноз синдрома Луи Бар.

Поскольку заболевание имеет генетическую природу и частично или полностью разрушает иммунитет на клеточном уровне, имеет патологический характер и не поддается лечению, то нормальная полноценная жизнедеятельность практически невозможна.

Прогноз этого генетического заболевания неблагоприятен. Большинство пациентов умирают уже через 5-8 лет после проявления первой симптоматики от инфекционных заболеваний дыхательной системы (часто — воспаление легких) или от злокачественных образований в организме. Больные доживают в основном до 14-15 лет, но существуют редкие случаи, когда при хороших условиях жизни пациенты с таким диагнозом доживали до 40 лет.

Профилактики или предупреждения заболевания не существует по причине невозможности влияния на генетическое развитие эмбриона в утробе матери.

Распространенность болезней вилочковой железы у детей в Российской Федерации Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

CC BY

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Воропаева Яна Валерьевна, Кузьменко Лариса Григорьевна

На основе данных, полученных в ходе мониторинга диспансеризации детского населения Российской Федерации, проведен анализ структуры и распространенности болезней вилочковой железы в детской популяции. В период с 2002 по 2009 г. выявлен статистически достоверный рост (в 1,6 раза) распространенности гиперплазии вилочковой железы . Максимальное количество диагностированной тимомегалии приходится на детей первых 2 лет жизни (до 80 случаев на 100 000 осмотренных). Гиперплазия вилочковой железы в среднем встречается у мальчиков в 1,4 раза чаще, чем у девочек, разница статистически достоверна.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Воропаева Яна Валерьевна, Кузьменко Лариса Григорьевна

Prevalence of thymic diseases in children in the Russian Federation

The paper gives the analysis of the pattern and prevalence of childhood thymic diseases, which has been made using the data obtained during monitoring when medically examining the pediatric population in the Russian Federation. There was a significant increase in thymic hyperplasia by 1,6-fold in the period 2002 to 2009. The maximum cases of diagnosed thymomegaly are seen in infants during the first two years of life (as high as 80 cases per 100 000). Thymic hyperplasia occurs in boys by an average of 1,4-fold more frequently than in girls; the difference is statistically significant.

Текст научной работы на тему «Распространенность болезней вилочковой железы у детей в Российской Федерации»

Распространенность болезней вилочковой железы у детей в Российской Федерации

Я.В. Воропаева, Л.Г. Кузьменко

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Российский университет Дружбы народов, Москва

Prevalence of thymic diseases in children in the Russian Federation

Ya.V. Voropayeva, L.G. Kuzmenko

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery; Ministry of Health and Social Development of Russia; Department of Childhood Diseases, Peoples’ Friendship University of Russia

На основе данных, полученных в ходе мониторинга диспансеризации детского населения Российской Федерации, проведен анализ структуры и распространенности болезней вилочковой железы в детской популяции. В период с 2002 по 2009 г. выявлен статистически достоверный рост (в 1,6 раза) распространенности гиперплазии вилочковой железы. Максимальное количество диагностированной тимомегалии приходится на детей первых 2 лет жизни (до 80 случаев на 100 000 осмотренных). Гиперплазия вилочковой железы в среднем встречается у мальчиков в 1,4 раза чаще, чем у девочек, разница статистически достоверна.

Ключевые слова: дети, вилочковая железа, гиперплазия, распространенность болезней вилочковой железы, мониторинг диспансеризации.

The paper gives the analysis of the pattern and prevalence of childhood thymic diseases, which has been made using the data obtained during monitoring when medically examining the pediatric population in the Russian Federation. There was a significant increase in thymic hyperplasia by 1,6-fold in the period 2002 to 2009. The maximum cases of diagnosed thymomegaly are seen in infants during the first two years of life (as high as 80 cases per 100 000). Thymic hyperplasia occurs in boys by an average of 1,4-fold more frequently than in girls; the difference is statistically significant.

Key words: children; thymus; thymic hyperplasia; prevalence of thymic diseases; medical examination monitoring.

Вилочковая железа — лимфоэпителиальный орган, один из центральных органов нейроимму-ноэндокринной системы. Существует много работ, посвященных изучению патологии вилочковой железы, однако до настоящего времени не проводились популяционные исследования распространенности и структуры патологии тимуса в детском возрасте. Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10) [1], патология вилочковой железы кодируется в различных рубриках:

С37 — злокачественное образование вилочковой железы;

D15.0 — доброкачественное новообразование ви-лочковой железы (тимуса);

D82.1 — гипоплазия вилочковой железы с иммунодефицитом (синдром Ди Георга);

Е32 — болезни вилочковой железы;

© Я.В. Воропаева, Л.Г. Кузьменко, 2012 Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 2:99-103

Адрес для корреспонденции: Воропаева Яна Валерьевна — зав. отделением мониторинга диспансеризации детского населения медицинского Центра новых информационных технологий Московского НИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Кузьменко Лариса Григорьевна — д.м.н., проф., зав. каф. педиатрии медицинского факультета Российского университета Дружбы народов 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8

Е32.0 — стойкая гиперплазия вилочковой железы;

Е32.1 — абсцесс вилочковой железы;

Е32.8 — другие болезни вилочковой железы;

Е32.9 — болезни вилочковой железы неуточнен-ные.

Опухоли средостения составляют 1% от всех новообразований человека. Частота опухолей вилоч-ковой железы варьирует, по данным разных авторов, от 5 до 33% новообразований средостения [2—7], или от 0,28 на 100 000 населения в год. Опухоли тимуса происходят из разных клеток. Органоспецифи-ческой опухолью является тимома — опухоль, развивающаяся из эпителиальных клеток вилочковой железы [2, 3]. К органонеспецифическим опухолям тимуса относятся лимфомы, новообразования нейро-эндокринного генеза, мякотные (фибромы, липомы, варианты сарком), нейрогенные и герминогенные опухоли, а также тератомы. Среди больных с нейро-эндокринными опухолями тимуса в основном преобладают лица мужского пола (95%) молодого возраста.

Злокачественные лимфомы составляют 5,6—10% всех опухолей переднего средостения. Наблюдаются одинаково часто у мужчин и женщин разного возраста [5]. Эпителиальные опухоли часто имеют благоприятный прогноз [8], но тимомы ассоциируются со злокачественной миастенией, а при ней прогноз

неблагоприятный. По данным онкологического реестра, общая заболеваемость тимомами в США составляет 0,13 на 100 000 человек в год. Тимомы чрезвычайно редки у детей и подростков, заболеваемость повышается в среднем возрасте с пиком на седьмом десятилетии жизни [8—10]. Средний возраст больных тимомами приблизительно 50 лет. Заболеваемость особенно высока среди представителей монголоидной расы [5—7, 11—14]. Мужчины и женщины поражаются этой опухолью в равной мере [5].

Синдром Ди Джорджи (Ди Георга, Di George) — изолированный Т-клеточный иммунодефицит, характеризующийся триадой ведущих клинических проявлений: гипоплазией тимуса и/или пара-щитовидных желез и врожденным пороком сердца. Впервые был описан в 1968 г. В основе синдрома лежит порок развития третьего-четвертого глоточных карманов, возникающий между 6-й и 10-й неделей гестации, приводящий к агенезии или дисгенезии паращитовидных желез и тимуса. Происхождение синдрома связывают с делецией в области длинного плеча хромосомы 22, в локусе 22 q11.2 [15—17].

По данным отечественных исследователей [18], синдром Ди Джорджи встречается с частотой 1—2 случая на 1500 — 2000 вскрытий. В США синдром регистрируется с частотой 1:2000, в Бразилии — 1:3000 новорожденных, хотя истинная частота, по-видимому, существенно выше [19, 20]. По результатам вскрытия умерших детей в 1% случаев обнаруживается аномально расположенный тимус. В группе детей с деви-антным тимусом у 71% при вскрытии были обнаружены признаки синдрома Ди Джорджи [21].

Абсцесс вилочковой железы. В литературе нет сведений о частоте распространенности данной патологии в детском возрасте, есть лишь описание нескольких случаев абсцессов средостения у детей [22].

Гиперплазия вилочковой железы. Проблема увеличенного тимуса до настоящего времени остается дискуссионной, как и сам термин. Для обозначения увеличенной вилочковой железы в литературе нет единого термина. Это состояние известно как гиперплазия тимуса, гипертрофия тимуса, персистирую-щий тимус, тимомегалия, синдром увеличенной ви-лочковой железы, тимико-лимфатическое состояние, лимфатический диатез (лимфатическая аномалия конституции), лимфатико-гипопластический диатез (лимфатико-гипопластическая аномалия конституции) [4]. В МКБ-10 [1] выделяют диагноз «Стойкая гиперплазия вилочковой железы» (код E32.0), «Другие болезни вилочковой железы» (код E 32.8) и «Не-уточненные болезни вилочковой железы» (код Е32.9). По определению, гиперплазия (гипертрофия) — это увеличение объема ткани/органа за счет размножения клеток или увеличения количества и размеров внутриклеточных структур, разрастания ткани без нарушения архитектоники органа [23], однако

термины «гипертрофия» и «гиперплазия» подразумевают гиперфункцию органа, а согласно данным ряда исследователей [24, 25], при указанном состоянии наблюдается снижение функциональной активности вилочковой железы. В связи с этим было предложено заменить перечисленные термины на термин «тимо-мегалия», что означает увеличение массы и объема вилочковой железы выше возрастной нормы, при сохранении ее нормального строения [18, 23].

Тимомегалия у детей — это не аномалия конституции, а заболевание, связанное с нарушением функции тимуса [26—29]. Коллектив авторов [4] предложил при выявлении увеличенной вилочковой железы до уточнения диагноза пользоваться термином «синдром увеличенной вилочковой железы». Однако термин «синдром» означает симптомокомплекс, а мы имеем дело с состоянием, которое у детей грудного и раннего возраста можно обозначить как «синдром увеличенной вилочковой железы с иммунодефицитом» (при наличии указаний на иммунодефицит). Термин «тимомегалия» авторы предлагают сохранить для обозначения больших степеней увеличения органа. Однако предложенная система терминологии не совпадает с МКБ-10, что затрудняет верификацию и анализ закодированных практическими врачами диагнозов.

Сведения о частоте распространенности синдрома увеличенной вилочковой железы в детском возрасте довольно противоречивы. По данным разных исследователей, его выявляют у 10—50% детей. Наиболее часто это состояние регистрируется у детей первого года жизни — у 40% мальчиков и 30% девочек [4]. По данным других авторов, при рентгенологическом исследовании тимомегалия выявлялась у 8,1—14,9% детей [30, 31]; из них первая степень увеличения тимуса диагностирована у 56,7—72,1%, вторая степень

Частота врожденной тимомегалии среди госпитализированных по разным причинам и рентгенологически обследованных детей первого года жизни, по материалам Морозовской детской городской клинической больницы (Москва) за 1973-1987 гг., составила 33%, а среди детей в возрасте 1-3 лет — 2%. По секционным данным за тот же период частота врожденной тимомегалии у мертворожденных оказалась равной 36%, у детей первого года жизни

— 16%, в возрасте 1-5 лет — 0,2% [33]. По протоколам вскрытий, проведенных в Областной детской клинической больнице № 1 Челябинска за период 1982-1987 гг., выявлено 3,75% случаев, когда масса вилочковой железы превышала норму [31]. По данным других авторов [34], у 730 детей, родившихся мертвыми или умерших в неонатальном периоде жизни за период 2003-2005 гг., была установлена тимомегалия в 75 (10,3%) случаях. Распространенность тимомегалии на 100 000 родившихся живыми детей

за 2003-2005 гг. составила 100,2±30,2; 257,8±47,8 и 307,8±52,2 соответственно по годам. Прослеживается достоверное увеличение распространенности тимомегалии в 2005 г. по сравнению с 2003 г. [34—36]. В отдельных группах детей (с острыми заболеваниями органов дыхания, с локализованной гнойной инфекцией, обследованных перед хирургическим вмешательством, с пороками развития внутренних органов, с перинатальным поражением ЦНС, с неревматическими кардитами и гемопатиями) частота регистрации тимомегалии колеблется от 24 до 80%

[37]. О врожденном характере процесса позволяет судить обнаружение увеличенной вилочковой железы у мертворожденных и у детей первых месяцев жизни. Поэтому тимомегалию, встречающуюся у 30-50% детей раннего возраста, нельзя отнести к нормальному физиологическому состоянию, и данная проблема требует дальнейшего изучения и анализа [24]. Среди детей всех возрастов тимомегалия в 1,8-2,5 раза чаще встречается у мальчиков [4, 18, 30].

Таким образом, существуют различные взгляды на проблему тимомегалии у детей раннего возраста: увеличение тимуса у детей раннего возраста при различных неинфекционных воздействиях как компенсаторная реакция организма на нарушение равновесия в деятельности регулирующих систем (проявление адаптационного синдрома) с изменениями обменных процессов и дисфункцией системы иммуногенеза

[38]. Врожденную тимомегалию у детей рассматривают и как проявление первичного иммунодефицит-ного состояния неклассифицируемого типа (класс 17, по номенклатуре ВОЗ) [18]. В то же время существует мнение, что рентгенологически выявляемое увеличение тимуса у детей раннего возраста — нормальное физиологическое состояние, обусловленное особенностями строения железы [39]. Высказывается также предположение, что рассматриваемое состояние обусловлено внутриутробным инфицированием плода, в большей мере вирусной и вирусно-бактериальной этиологии, с последующим развитием иммунодефицита [36]. С нашей точки зрения, согласиться с такой трактовкой возникновения тимомегалии достаточно сложно, поскольку при инфекционном процессе любой этиологии и при любом другом стрессирующем воздействии происходят фазовые изменения вилоч-ковой железы, и в случае инфицирования плода его вилочковая железа после рождения, как правило, характеризуется уменьшением массы в результате акци-дентальной инволюции.

Приведенные сведения о распространенности и структуре болезней вилочковой железы не полностью отражают ситуацию в детской популяции. Поэтому мы провели анализ распространенности и регистрации болезней вилочковой железы у детей на территории Российской Федерации. Работа выполнена на основе данных, полученных в ходе

мониторинга диспансеризации детского населения в рамках приказа Минзравсоцразвития России №310 от 9 декабря 2004 г. [40—42].

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данные диспансерных профилактических осмотров аккумулируются в Центре мониторинга диспансеризации детского населения МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России с 2002 г. Проведено обсервационное аналитическое когортное текущее исследование. Выборка — независимая, простая случайная. Диспансеризация детей декретированных возрастов (1, 3, 6, 7, 10, 12, 14-17 лет) проводилась на основании действующих нормативных документов.

Для оценки распространенности болезней вилоч-ковой железы у детей, проживающих на территории РФ, применялись методы индуктивной статистики, аналитические и графические. Оценка различий между частотой встречаемости патологии тимуса у детей в разные годы, у детей разного возраста и пола осуществлялась с помощью непараметрического критерия х2 Пирсона, который отвечает на вопрос о том, с одинаковой ли частотой встречаются разные значения признака в двух и более эмпирических распределениях. Различия между группами считались статистически значимыми, если достигнутый уровень значимости был равен или меньше 0,05. Обработка данных проводилась с помощью программного обеспечения SPSS 10.0 для Windows.

В 2002 г. при проведении Всероссийской диспансеризации детского населения было осмотрено 26 251 740 детей, из них у 14 695 571 (55,98%) выявлена та или иная патология. Болезни тимуса были зарегистрированы у 4472 детей (17 случаев на 100 000 детского населения). С 2005 г. проводится диспансеризация детей декретированных возрастов: 1, 3, 6, 7, 10, 12, 14-17 лет. В 2009 г. осмотрено 2 794 196 детей, из них у 1461142 (52,29%) выявлены те или иные нарушения здоровья, что достоверно ниже (^ Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

40. Кобринский Б.А. Автоматизированные регистры медицинского назначения: теория и практика применения. М 2011; 100.

41. Кобринский Б.А. Мониторинг состояния здоровья детей с использованием современных компьютерных технологий. Рос вестн перинатол и педиат 2009; 1: 6—11.

42. Широкова В.И., Царегородцев А.Д., Кобринский Б.А.. и др. Мониторинг диспансеризации детского населения: состояние и задачи по повышению его эффективности. Рос вестн перинатол и педиат 2009; 4: 4—10.

https://www.mosmedportal.ru/illness/sindrom-lui-bar/
https://cyberleninka.ru/article/n/rasprostranennost-bolezney-vilochkovoy-zhelezy-u-detey-v-rossiyskoy-federatsii

Вам также может понравиться

About the Author: admin

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *